为此，中国初级卫生保健基金会发起的「安肺小屋」平台特别推出了——国际肺癌关注月系列科普文章，旨在向广大群众科普正确的肺癌防治知识，提高大家对于肺癌的疾病认知水平。01靶点初识小众而棘手的EGFR ex20ins
表皮生长因子受体(EGFR)基因突变的发现和EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的开发标志着非小细胞肺癌(NSCLC)靶向治疗时代的开始。60%的NSCLC患者携带EGFR基因突变，对于晚期NSCLC患者，因EGFR-TKIs具有比铂类化疗更优的活性和生存效益，通常被作为治疗首选。然而有一类EGFR突变却极少从上述疗法中获益，这就是EGFR20号外显子插入（EGFR ex20ins）突变。
什么是EGFR ex20ins突变？通俗来讲，EGFR突变分为经典突变（19del和L858R）和非经典突变，EGFR ex20ins是一种非经典突变亚型，约占所有EGFR突变的10%，所有NSCLC的2%-3%，更易发于女性、非吸烟者、肺腺癌及亚洲人群。一项真实世界研究表明，EGFR ex20ins突变NSCLC患者相对经典突变(EGFR ex19del 和EGFR L858R)患者无进展生存时间（PFS）和总生存期（OS）均更短，整体预后较差。[1]
02道阻且长 传统疗法纷纷折戟
EGFR ex20ins突变NSCLC的治疗可谓经历了漫长而曲折的探索。据一项回顾性研究分析[2]，美国Flatiron健康数据库中2011年1月至2018年4月期间，EGFR ex20ins突变NSCLC患者治疗方案主要是化疗、EGFR TKIs和免疫治疗。这些治疗方法疗效如何呢？
在真实世界的临床实践中，化疗/化疗联合方案是EGFR ex20ins突变最常见的治疗方法，但真实世界客观缓解率（rwORR）约20%，真实世界无疾病进展生存期（rwPFS） 4.5-5.7个月的疗效令人意识到，化疗这个所谓EGFR ex20ins临床“一线标准疗法”，并不是最优解。[3]
曾经战绩斐然的EGFR-TKIs在面对ex20ins突变时似乎也束手无策。体外研究表明，EGFR ex20ins突变对1-2代EGFR-TKIs耐药。多项研究表明，对于EGFR ex20ins突变NSCLC患者，接受第一代和第二代EGFR TKIs治疗的客观缓解率（ORR）＜10%，中位无疾病进展生存期（mPFS）＜3个月。[4]而三代EGFR-TKI奥希替尼在80mg剂量水平也泼了一盆冷水，真实世界回顾性分析ORR小于5%；在POSITION 20研究中，将奥希替尼剂量加倍至160mg， ORR 28%，mPFS 6.8个月，似乎有了一定提高，但并未达到研究统计学预设。[5]
而免疫单药/联合方案，在EGFR ex20ins突变NSCLC人群治疗中也败下阵来，rwORR 9.1%，rwPFS仅3.1个月，疗效十分有限。[3]
03久攻不破EGFR ex20ins究竟有何独特？
EGFR ex20ins的“倔强”将多种传统疗法拒之门外，归根结底取决于其独特的基因结构。科学家观察到，EGFR 20号外显子插入突变体中，P-环和C-螺旋的构象改变或限制移位到药物结合口袋，导致显著的空间位阻和药物结合口袋的整体尺寸减小，从而阻止了药物的有效结合。（图1）就像俄罗斯方块游戏中，即使出现了形状契合的方块，但由于其他方块阻挡在结合缺口，也无法有效地消除。
此外，充满挑战的是，在结构和与ATP结合亲和力方面，EGFR20号外显子插入型与野生型相似，药物在抑制EGFR ex20ins时，同时抑制正常组织，由此产生的毒性问题令人担忧。[6]
因此，开发更高效、精准的靶向药物，成为攻克EGFR ex20ins突变的关键思路之一。
04拨云见日精准靶向EGFR ex20ins的药物
莫博赛替尼即TAK-788，是一种口服TKI，专门设计用于选择性靶向EGFR ex20ins突变。研究人员发现，在EGFR ex20ins和奥希替尼结合后，仍然存在一个未被占用的口袋，莫博赛替尼中的异丙酯是专门设计来与这个口袋中的门卫残基相互作用的。此外，莫博赛替尼与EGFR中的Cys797残基不可逆结合，形成共价相互作用，这种键有更高的亲和力。[7]
莫博赛替尼的药物设计，使得药物对EGFR ex20ins突变具有更高的选择性，和靶点结合更加牢固。
莫博赛替尼的精巧设计对EGFR ex20ins突变NSCLC患者展现出有前景的疗效。在一项开放标签、多中心、3阶段I/II期临床研究中的EXCLAIM延展队列中，在其全球多中心的I/II期临床研究以及随后的EXCLAIM延展队列显示，针对经铂类治疗的患者队列（PPP），经独立影像评估（IRC）评估确认的ORR为28%，研究者评估的ORR为35%。mPFS为7.3个月，mOS为20.2个月，疗效远超既往的治疗方案且一天一次口服即可，无需输注。[8]
安全性方面，不良反应谱与已知的EGFR TKI一致，总体安全可控。最常见的治疗相关不良事件为腹泻和皮疹，其中腹泻是唯一发生率超过10%的≥3级不良反应，大部分不良反应为1-2级，可以通过对症治疗等方式进行管理。[9]
该研究提示莫博赛替尼可为EGFR ex20ins 型患者带来生存获益，不良反应发生率低且易管理，真正实现了高效与低毒的兼顾。
2021年9月15日，美国FDA批准莫博赛替尼应用于经治的EGFR ex20ins突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。2020年10月，莫博赛替尼获中国“突破性治疗认证”，即将获批上市，未来可期。
05 纷至沓来其他类型EGFR ex20ins药物
Poziotinib（波齐替尼）是一种小分子可折叠的以卤代喹唑啉为基础的TKI，可同时靶向EGFR和HER2 ex20ins突变，2020年ASCO一项研究显示，Poziotinib在经治的EGFR ex20ins 突变NSCLC中， 意向分析（ITT ，指该分析集纳入了所有随机化后的患者）人群ORR仅为14.8%（17人/115人），mPFS为4.2个月。值得关注的是，Poziotinib 安全性问题较为突出，尤其3-4级AE发生率高达66%，导致较高比例的剂量调整（68%）和药物中断（88%）。[10]
amivantamab，即JNJ-61186372，同样也是FDA批准的一款针对经治EGFR ex20ins突变NSCLC患者的静脉输注型药物，是靶向EGFR和cMET的双特异性抗体。此外，新型EGFR、HER1抑制剂DZD9008，新型EGFR抑制剂CLN-081，陆续公布了早期研究的结果，给晚期EGFR ex20ins NSCLC带来更多治疗可能性。
在EGFR ex20ins药物进阶之旅中，研究者秉持“精准再精准”的原则，不断提升药物疗效和安全性。未来，对EGFR ex20ins突变NSCLC患者的治疗仍存在很多挑战，例如靶向药物的一线应用、耐药机制及全程管理策略等，仍需要进一步的基础及临床研究探索。令人振奋的是，更多新型药物及联合治疗临床试验持续进行，给患者带来更多曙光。
— 参考文献 —
[1]Leduc C, et al. Ann Oncol. 2017;28:2715-2724.
[2]DerSarkissianM,etal.WCLC 2019 [abstract P2.01103].
[3]SaiHong I. Ou1 et al. 2021 ASCO Poster 9098.
[4]1. Wu J Y, et al. Clin Cancer Res. 2011;17;3812 3821; 2.
[5]F.Zwierenga et al. ESMO2021 1236P.
[6]Hsu WH, et al. Ann Oncol. 2018;29(suppl 1):i3-i9.
[7]Francois Gonzalvez et al. Cancer Discov (2021) 11 (7): 1672–1687.
[8]Ramalingam S S，Zhou C, Kim T M, et al.2022 ESMO 988p.
[9]Zhou C, Ramalingam S S, Kim T M, et al. JAMA oncology, 2021, 7(12): e214761.
[10]Xiuning le et al. 2020 ASCO Abstract 9514.
